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肿瘤患者的放射治疗不可避免地伴有正常的组织损伤，并且骨是最常受损的组织之一。放疗辐射诱导的骨髓间充质干细胞（BM-MSC）的损伤被认为是辐射诱导的骨丢失的主要原因。来自陆军军医大学新桥医院周跃和史春梦课题组的研究人员发现，在放疗辐射诱导后，BM-MSC来源的外泌体可恢复受体BM-MSC的功能，并通过激活Wnt/β-catenin信号传导来减轻放疗辐射诱导的骨丢失。该研究发表于Stem Cell Research & Therapy杂志上。
放射治疗已成为肿瘤患者的常见治疗方法。然而，放射疗法的使用会影响肿瘤组织，同时也会对正常组织造成伤害。骨是放疗经常会影响到的组织之一，放射治疗会增加癌症患者骨质疏松症和骨折的风险。放疗辐射诱发的骨折是非常常见的，具有临床意义，特别是在骨盆区接受放射治疗的患者中，骨盆骨折是老年人致残和死亡的重要原因。然而，放疗辐射诱导的骨丢失的机制尚不完全清楚。
大量研究表明，暴露于辐射会通过影响骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的存活和分化潜能而导致骨质流失。辐射导致DNA损伤、染色体畸变、活性氧增加、BM-MSCs细胞衰老，最终阻碍BM-MSCs增殖。此外，辐射照射后，BM-MSCs优先分化为脂肪细胞而不是成骨细胞，最终导致脂肪堆积和骨质流失。因此BM-MSCs在维持骨稳态中起重要作用，BM-MSCs的增殖和分化改变是辐射诱导的骨丢失的主要原因之一。本研究的研究人员旨在了解如何减少BM-MSCs的损伤并恢复其分化能力，以减轻放疗辐射诱导的骨质流失。
间充质干细胞移植（MSCT）已被用于治疗多种人类疾病，并且是动物模型中骨质疏松症的有效治疗方法。研究表明，MSCT通过恢复受体BM-MSCs的功能来改善骨质疏松症。虽然MSCT在治疗各种疾病方面具有很大的潜力，但仍存在缺陷和风险，如储存困难、免疫排斥和致癌风险。最近的一项研究表明，MSCT通过分泌旁分泌因子改善骨质疏松症，而不是直接归巢到受损组织。外泌体是特异性分泌囊泡，参与MSCs的旁分泌作用，研究表明外泌体与MSCT发挥相同的修复作用。与MSC移植相比，外泌体治疗是一种更好的选择，因为外泌体提高了治疗的安全性，降低了免疫排斥反应，并且更容易储存、使用和管理。
外泌体是旁分泌系统的一种成分，具有双层膜结构的囊泡，其直径为40-100nm，含有功能性mRNA、microRNA和具有细胞保护作用、增强组织修复的蛋白质。研究人员已经证实MSC衍生的外泌体具有保护活性，并且在心肌梗死、肝衰竭和缺血再灌注损伤的动物模型中具有恢复作用。此外，外泌体移植也被证明可有效治疗骨丢失相关疾病。然而，BM-MSC衍生的外泌体是否可以减少放疗辐射诱导的骨丢失仍然未知。
在这项研究中，研究人员证明MSCT和BM-MSC衍生的外泌体移植可以恢复辐射照射后大鼠的骨质流失，并且外泌体可以减轻辐射诱导的BM-MSC损伤。BM-MSC衍生的外泌体可以在类MSC移植的大鼠模型中减弱辐射诱导的骨丢失。与仅接受辐射的BM-MSC相比，外泌体处理的BM-MSC表现出氧化应激降低、DNA损伤修复加速、增殖抑制减少、以及细胞衰老相关蛋白表达降低。
研究还发现外泌体可以通过激活Wnt/β-catenin途径来恢复受照射的BM-MSC的脂肪生成和成骨的平衡。辐射照射后，在组织学和细胞学水平检测到，外泌体促进BM-MSC中的β-catenin蛋白表达，并恢复脂肪形成和成骨分化之间的平衡。综上，BM-MSC衍生的外泌体通过恢复受体BM-MSC的功能而发挥作用。因此，外泌体有可能成为用于治疗放疗辐射诱导的骨丢失有希望的无细胞治疗方法。
图：BM-MSC及其外泌体的移植减轻了辐射诱导的骨质流失。
参考文献：Zuo R, Liu M, Wang Y, Li J, Wang W, Wu J, Sun C, Li B, Wang Z, Lan W, Zhang C, Shi C, Zhou Y. BM-MSC-derived exosomes alleviate radiation-induced bone loss by restoring the function of recipient BM-MSCs and activating Wnt/β-catenin signaling. Stem Cell Res Ther. 2019; 10(1):30.
