本周hzangs在最新文献中选取了6篇分享给大家。第1篇文章主要介绍了目前细胞外囊泡在肿瘤治疗过程中的作用以及应用，汇总了目前细胞外囊泡在肿瘤治疗过程中应用的研究进展；第2篇文章介绍了使用细胞外囊泡靶向递送地塞米松来治疗肾脏疾病并从而降低地塞米松副作用的策略，这一策略对临床治疗具有很好的指导意义；第3篇文章探讨了脑脊液总miRNA和细胞外囊泡MiRNA的分离策略；第6篇文章介绍了一种使用外泌体RNA作为标记物来无损的追踪分析干细胞分化状态的策略报道。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
- Exosomes and their role in tumorigenesis and anticancer drug resistance. 外泌体及其在肿瘤发生和抗癌药物耐药中的作用。 [Drug Resist Updat] IF=11.708 PMID：31369918
摘要：外泌体是一类大小为40至100nm的细胞外囊泡，其由癌细胞和肿瘤微环境中的多种基质细胞释放。释放后，外泌体参与内分泌，旁分泌和自分泌信号传导。肿瘤细胞对外泌体的内化影响了几种改变癌细胞生理学的细胞途径。由癌症或基质细胞分泌的肿瘤来源的外泌体也可赋予癌细胞抗癌药物抗性性状。这些外泌体通过将包括核酸，蛋白质和代谢物的货物转移至癌细胞或作为免疫治疗靶标的诱饵而促进治疗抗性。外泌体的消耗可以逆转对肿瘤代谢的一些有害影响并恢复肿瘤细胞对药物治疗的敏感性。在本文中，我们讨论了为了治疗目的而耗尽外泌体的各种方法。外泌体的天然组成，低免疫原性和细胞毒性，以及它们特异性靶向肿瘤细胞的能力。外泌体在靶细胞中介导自分泌和旁分泌信号传导的能力，以及它们的天然结构和低免疫原性使它们成为向肿瘤递送抗癌药物载体的潜力。
PS：细胞外囊泡在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用。目前已经有大量的研究报道介绍细胞外囊泡在肿瘤的发生、转移、耐药以及复发等方面的功能作用，细胞外囊泡能够促进肿瘤进展已经逐渐成为肿瘤细胞外囊泡研究领域的主流认识。但是目前细胞外囊泡在肿瘤治疗中的作用研究相对还比较少。这篇综述文章从肿瘤细胞外囊泡的功能作用及载药能力出发对目前细胞外囊泡在肿瘤治疗领域的潜在应用进行了总结。细胞外囊泡在肿瘤治疗中的探究相对较少，推荐大家看一看这篇文章，也许可以给自己带来一些新的想法。
- Employing Macrophage-Derived Microvesicle for Kidney-Targeted Delivery of Dexamethasone: An Efficient Therapeutic Strategy against Renal Inflammation and Fibrosis. 使用巨噬细胞衍生的微泡进行肾脏靶向递送地塞米松：一种有效的治疗肾脏炎症和纤维化的策略。 [Theranostics] IF=8.063 PMID：31367254
摘要：虽然糖皮质激素是治疗肾脏疾病数十年的主要方法，但剂量依赖性副作用在很大程度上限制了它们的临床应用。微泡（MV）是几乎所有细胞产生的基于脂质膜的具膜颗粒。在这里，我们研究发现RAW 264.7巨噬细胞源性MVs可用作载体，有效地靶向炎症肾脏递送地塞米松（命名为MV-DEX）。我们将RAW巨噬细胞与地塞米松一起孵育，然后通过离心法从上清液中分离MV-DEX。纳米粒子追踪分析，透射电子显微镜，蛋白质印迹和高效液相色谱分析用于分析MV-DEX的性质。应用LC-MS / MS研究MV-DEX的蛋白质组成。基于LPS-或阿霉素（ADR）诱导的肾病的小鼠模型或肾小球内皮细胞的体外培养，用于MV-DEX的炎症靶向特征和治疗功效的分析检测。最后，我们评估了糖皮质激素在小鼠模型中的治疗副作用。结果显示，蛋白质组学分析MV-DEX表面上有明显的整合素表达模式，其中整合素αLβ2（LFA-1）和α4β1（VAL-4）使它们能够粘附于发炎的肾脏。与游离DEX治疗相比，等摩尔剂量的MV-DEX显着减轻肾损伤，并且在LPS-或ADR-诱导的肾病的鼠模型中具有增强的针对肾炎症和纤维化的治疗功效。在体外，具有约五分之一剂量的游离DEX的MV-DEX即可通过抑制NF-κB活性获得显着的抗炎功效。机制方面，MV-DEX可以将糖皮质激素受体包装并递送至肾细胞，从而增加受体的细胞水平并改善细胞对糖皮质激素的敏感性。值得注意的是，在MV中递送DEX显着降低了慢性糖皮质激素治疗的副作用（例如，高血糖症，HPA轴的抑制）。总之，巨噬细胞衍生的MV有效地将DEX递送到发炎的肾脏中，并且表现出优异的抑制肾脏炎症和纤维化的能力而没有明显的糖皮质激素不良反应。我们的研究结果证明了这一新策略地有效性和安全性。
PS：东南大学刘必成老师和吕林莉老师团队的新文章，这一报道主要介绍了通过巨噬细胞与地塞米松共培养，之后收集携带有地塞米松的细胞外囊泡用于肾病的治疗。这这一策略有效的改善了地塞米松的靶向性，降低了游离地塞米松治疗过程中的副作用。这一研究对于肾病治疗中优化地塞米松的治疗效果具有一定的指导意义。文章的共同通讯作者吕林莉老师长期从事细胞外囊泡的功能与作用研究，在细胞外囊泡领域取得了很多不错的成果。
- A Comprehensive Study of Vesicular and Non-Vesicular miRNAs from a Volume of Cerebrospinal Fluid Compatible with Clinical Practice. 一种与临床实践兼容的脑脊液中囊泡和非囊泡miRNA的综合研究。 [Theranostics] IF=8.063 PMID：31367240
摘要：脑脊液（CSF）microRNA（miRNA）已成为中枢神经系统恶性肿瘤微创诊断的潜在生物标志物。然而，尽管近年来取得了重大进展，但该领域仍然存在较差的数据再现性。这一问题在婴幼儿相关病例中尤为突出。实施有效的方法来研究临床实际CSF体系中的miRNA对于鉴定新的生物标志物是必要的。我们使用来自婴幼儿（0-7岁）的200-μLCSF比较了六种表征miRNA的方案。四种方法采用细胞外囊泡（EV）富集步骤，另外两种方法直接从CSF中获得miRNA。使用实时PCR和小RNA测序评估每种方法的效率。我们还使用尺寸排阻色谱法确定了不同CSF洗脱组分中miRNA的分布。我们从婴幼儿脑脊液中中鉴定了281个CSF miRNA。我们证明，在六种方法中至少有两种情况下，仅使用200μL生物流体就可以有效地检测miRNA。在外泌体部分中，我们发现了12种可能参与神经发育的miRNA。我们认为，Norgen和Invitrogen方案似乎适合使用小型CSF样品分析大量miRNA。
PS：文章介绍了从脑脊液中分离miRNA用作标志物的分析检测方法对比结果。作者使用了包括凝胶排阻层析在内的四种方法进行囊泡分离后miRNA分析和两种方法直接分析脑脊液中miRNA。最终认为可能Norgen和invtrogen的方法更适合小体系的脑脊液样品miRNA分析。结论仅供大家参考，不要奉为真理就好。
- Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake. 源自ODN刺激的巨噬细胞的细胞外囊泡在受体细胞中转移并激活Cdc42，从而增加对EV摄取的细胞允许性。 [Sci Adv] IF=12.804 PMID：31355328
摘要：内体Toll样受体（TLR）通过识别DNA和RNA序列介导细胞内先天免疫。最近的研究报道了已知转移各种核酸的细胞外囊泡（EV）在摄取TLR活化分子中的作用，引发了对EV在先天免疫监视中可能发挥作用的猜测。然而，EV介导的摄取是否是一种普遍的机制尚未解决;可能涉及的分子机制尚不清楚。我们研究表明，当用TLR9激动剂CpG寡脱氧核苷酸（ODN）刺激巨噬细胞时，分泌的EV将ODN转运到幼稚巨噬细胞中并诱导趋化因子TNF-α的释放。此外，这些EV将Cdc42转移到受体细胞中，导致其细胞摄取的进一步增强。通过EV将TLN9激活的巨噬细胞中的ODN和Cdc42转运至幼稚细胞在细胞内免疫应答的增殖中发挥协同作用，表明EV介导的病原体相关分子模式摄取的一般机制。
PS：清华大学尹航老师的最新研究成果。文章揭示了EV介导巨噬细胞激活的分子机制，提出了EV介导病原体相关分子模式摄取的一般机制。更多内容请关注往期推文：清华大学尹航组揭示细胞外囊泡“扩散”免疫反应作用机制 | Science Advances
- Detrimental and protective action of microglial extracellular vesicles on myelin lesions: astrocyte involvement in remyelination failure. 小胶质细胞外囊泡对髓鞘病变的有害和有益作用：星形胶质细胞参与髓鞘再生失败。 [Acta Neuropathol] IF=18.174 PMID：31363836
摘要：小胶质细胞是高度可塑的免疫细胞，其存在于连续的激活状态中。通过塑造少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的功能（后者可分化为髓鞘形成细胞），小胶质细胞在多发性硬化期间参与髓鞘损伤和髓鞘再生。然而，小胶质细胞在支持或抑制髓鞘修复中的作用方式仍然很不清楚。在这里，我们分析了由小鼠胼胝体中溶血卵磷脂注射引起的脱髓鞘损伤的促炎或促再生小胶质细胞在体外产生的细胞外囊泡（EV）对OPCs的影响。髓鞘蛋白的免疫标记和电子显微镜检查显示，促炎性小胶质细胞释放的EV阻断了髓鞘再生，而与免疫抑制间充质干细胞共培养的小胶质细胞产生的EV促进了OPC募集和髓鞘修复。在初级OPC培养物中我们剖析了导致有害和有益的EV作用的分子机制。通过将单独培养或与星形胶质细胞一起培养的OPC暴露于炎性EV，我们观察到仅在星形胶质细胞存在下阻断OPC成熟，暗示这些细胞在髓鞘再生失败中发挥功能。如免疫组织化学和qPCR分析所示，生化分级显示星形胶质细胞可被炎性EV货物转化为有害细胞，而EV的表面脂质组分促进OPC迁移和/或分化，将EV脂质与髓鞘修复联系起来。虽然脂质物质增强OPC成熟的机制仍有待完全确定，但我们首次证明了囊泡鞘氨醇1磷酸盐刺激OPC迁移，这是髓鞘修复的第一个基本步骤。从这项研究中，小胶质细胞EV作为多模式和多靶点信号传递介质出现，能够影响髓鞘病变周围的OPCs和星形胶质细胞，可用于开发新的髓鞘修复方法，不仅可用于多发性硬化，还可用于神经和神经精神疾病的治疗。
PS：文章研究了不同情况下小胶质细胞来源的细胞外囊泡对神经损伤修复的有害和有益作用。并且阐释了囊泡脂质分子在这一过程中的作用。目前细胞外囊泡研究中的功能分子主要集中在核酸和蛋白方面，脂质分子或者脂质分子衍生物的作用研究相对较少，推荐大家读一读这篇文章。
- Nondestructive Characterization of Stem Cell Neurogenesis By a Magneto-Plasmonic Nanomaterial-Based Exosomal miRNA Detection. 基于磁 - 等离子体纳米材料的外泌体miRNA检测对干细胞神经发生的无损表征。 [ACS Nano] IF=13.903 PMID：31361458
摘要：完全实现基于干细胞的神经退行性疾病治疗需要精确控制和表征干细胞的命运。在此，我们报道了一种基于多功能磁 - 等离子体纳米棒（NR）的检测平台，以解决与当前干细胞神经发生的破坏性表征方法相关的局限性。已经发现外泌体及其内含物在细胞 - 细胞相互作用和内在细胞调节中起关键作用，并且作为下一代生物标志物已经受到广泛关注。此外，外泌体microRNA（miRNA）也为细胞质组分的非破坏性分子分析提供了必要的途径。为此，我们开发的非破坏性，选择性和灵敏的检测平台，这一平台具有i）用于外泌体分离的免疫磁性活性组分和ii）用于敏感的外泌体miRNA检测的等离子体/金属增强的荧光组分，用于表征干细胞分化。在概念验证演示中，我们的多功能磁等离子体NR成功检测到miRNA-124的表达水平，并以非破坏性和有效的方式表征人类诱导的多能干细胞衍生神经干细胞（hiPSC-NSCs）的神经发生。 此外，我们通过在离体啮齿动物模型中表征异质的神经细胞群体，证明了我们的多功能磁等离子体NR的多功能性和可行性。总的来说，我们相信我们的多功能磁等离子体NR外泌体miRNA检测平台具有研究细胞 - 细胞相互作用和内在细胞调节因子控制干细胞分化功能的巨大潜力。
PS：文章提出了一种利用外泌体miRNA作为标记来检测干细胞发育的无损且灵敏的分析策略。
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