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肿瘤来源的外泌体被证明可促进肿瘤转移，而血管生成对肿瘤进展必需并且是晚期宫颈癌的治疗靶标。来自广州医科大学附属第一医院王薇课题组、南方医科大学南方医院吴砂、梁莉课题组的研究人员发现，宫颈癌细胞分泌的外泌体miR-221-3p通过靶向THBS2促进肿瘤血管生成，可能会成为宫颈癌诊断和治疗预测的生物标记物。该研究发表于血管生成杂志Angiogenesis上（IF 5.759）。
宫颈癌是发展中国家女性癌症相关死亡的主要原因之一。虽然早期宫颈癌和局部晚期宫颈癌通常可以通过目前的标准治疗方案治愈，但转移性或复发性宫颈癌的治疗方式选择有限且死亡率高。血管生成对于肿瘤进展至关重要，并且可作为治疗晚期宫颈癌的治疗靶标。研究发现，化疗治疗的同时添加血管内皮生长因子（VEGF）抗体bevacizumab可显著降低肿瘤复发，并增加转移性宫颈癌患者的中位总生存期。然而，抗血管生成疗法主要针对VEGF通路，靶向血管生成的联合治疗方案效果并不稳定，容易出现毒性反应和可能的耐药性。因此，开发新的抗血管生成因子或预测性生物标志物对于未来的药物开发和抗癌疗法将是至关重要的。
在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中，宿主恶性细胞和基质细胞之间的细胞间通讯是非常必要。近年来，由多种细胞类型分泌的一组大小约30-100nm的细胞外囊泡——外泌体——已成为细胞间通讯的新型模式。越来越多的证据表明，肿瘤来源的外泌体在肿瘤的发生、进展、转移、耐药性和血管生成中起着重要作用，这是由于肿瘤细胞相关的大量物质包括microRNA、mRNA、转录因子、蛋白质和脂质等会包裹在外泌体内。microRNAs（miRNAs）是一类内源性的长度为22至25nt非编码单链RNA分子，在外泌体中稳定，可避免外源性RNA酶降解。miRNA已被确定为多种生物过程中转录后基因调控的主要参与者。
该研究团队之前的研究发现，miR-221-3p诱导肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）并促进宫颈鳞状细胞癌（CSCC）的肿瘤进展。除EMT外，局部血管生成对肿瘤进展也至关重要。在本研究中，研究人员采用一系列方法检测CSCC衍生的miR-221-3p是否可以通过外泌体载体影响肿瘤血管生成。为了验证miR-221-3p与宫颈鳞状细胞癌（CSCC）中的微血管密度之间的相关性，研究人员通过免疫组织化学、miR-221-3p表达以及临床标本中的原位杂交来评估微血管密度。使用具有miR-221-3p过表达和沉默的CSCC细胞系，通过电子显微镜、蛋白质印迹和荧光显微镜来表征CSCC分泌的外泌体。通过qRT-PCR证实miR-221-3p在CSCC外泌体中的富集及其向人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的转移。CSCC外泌体miR-221-3p在Matrigel微管形成实验、微球体形成实验、迁移实验和划痕实验中证明其在体外促进血管生成。然后，外泌体瘤内注射表明CSCC外泌体miR-221-3p促进体内肿瘤生长。生物信息学预测血小板反应蛋白2（THBS2）是miR-221-3p的直接靶标，并且体外和体内实验进行证实。在HUVEC细胞中THBS2的过表达能够逆转miR-221-3p相关的血管生成功能。
这些结果证明，CSCC分泌的外泌体将miR-221-3p从肿瘤细胞转运至血管内皮细胞，并通过下调THBS2促进血管生成。因此，CSCC衍生的外泌体miR-221-3p可能是CSCC进展的可能的新型诊断生物标志物和治疗靶标。
图：CSCC来源的外泌体miR-221-3p促进小鼠肿瘤生长
参考文献：Wu XG, Zhou CF, Zhang YM, Yan RM, Wei WF, Chen XJ, Yi HY, Liang LJ, Fan LS, Liang L, Wu S, Wang W. Cancer-derived exosomal miR-221-3p promotes angiogenesis by targeting THBS2 in cervical squamous cell carcinoma. Angiogenesis. 2019 Aug;22(3):397-410.
