近日，哈佛大学技术开发办公室（OTD）和哈佛大学陈曾熙公共卫生学院宣布成立Vesigen Therapeutics公司。这家初创公司旨在克服向特定组织细胞内靶点递送新型治疗剂的挑战，如基因编辑复合物、RNA分子和其他大蛋白。通过与哈佛大学的独家许可协议，Vesigen将开发和商业化新颖的药物递送技术，该技术起源于哈佛大学Quan Lu教授的实验室。在Lu教授的实验室，最初的基本生物学研究是关于细胞之间如何交流的，最终“完全出乎意料”地发现了一种新的方法，即创建微小的可移动“胶囊”，将治疗分子有效地引导至需要的细胞。哈佛大学Blavatnik生物医学加速器的支持使Lu教授在哈佛大学的研究团队能够进行验证性研究，并将新生技术推进到为全面商业发展做好准备。“我们可以利用这些称为ARMM的囊泡（ARRDC1介导的微囊泡）的能力，用于先包装然后将治疗性货物运送到目标组织。这是最终的目标，使下一代疗法能够充分发挥其治疗各种疾病的潜力。”Vesigen在A轮融资中募集了2,850万美元，由拜耳和晨兴创投（MorningsideVentures）领投，Linden Lake Ventures和Alexandria Venture Investments参投。Vesigen将利用募集的资金来构建ARMMs平台，并将众多治疗药物推进到临床前和临床开发。人体中超过80％的经过鉴定和生物验证的药物靶标位于细胞内部。然而，一些最有前途的新疗法，例如CRISPR/Cas9基因组编辑复合物、mRNA、RNAi分子，是大蛋白质和核酸，如果没有其它帮助，它们将无法穿过细胞膜。包括腺相关病毒和脂质纳米颗粒在内的几种方法都依赖于称为内吞作用的自然过程，将其货物运送到细胞中。缺点是大多数以这种方式进入细胞的物质最终都被引导到溶酶体并降解，导致效率低下。Lu教授实验室的关键创新源于发现细胞膜中一种以前未识别的机制，该机制使细胞可以接受递送过来的物质，且不破坏它们。这项进展可能打破当前药物治疗的一些障碍。Vesigen打算主要专注于针对神经系统疾病、肿瘤学和眼科治疗的药物递送，同时向感兴趣的公司提供工程化的囊泡，以推动其他适应症的治疗。Lu说，利用他实验室的技术，“如果您想为肌肉提供治疗方法，可以使用特定的表面分子对囊泡进行工程改造，以靶向肌肉细胞。”对于眼部疾病，他指出：“向视网膜局部注射可能避免某些与病毒递送方法相关的不良免疫反应和毒性。”哈佛大学OTD的业务发展董事总经理Grant Zimmermann说：“ARMM有潜力解决生物技术行业的一些真正棘手的问题。例如，许多治疗方式将受益于具有低免疫原性的药物传递机制，向特定组织和细胞类型运输的固有能力以及将货物直接递送至靶细胞胞质的有效能力。此外，在生物发生过程中，将基于RNA或蛋白质的治疗药物直接装载到ARMM递送载体中，从而简化了生物制造过程。Lu实验室的创新在这些方面都极有希望，我很高兴看到它们进入商业开发。”在Lu的实验室，这项工作始于十年前。Lu是斯坦福大学的一名博士后，被聘为哈佛大学的教职，研究肺生物学，尤其是气道中平滑肌组织如何扩张和收缩。凭借在基因组筛选工具方面的专业知识，Lu能够筛选出这些平滑肌细胞中活跃的基因，并确定调节该细胞对称为β-激动剂的哮喘药物的接受性的信号传导机制。Lu随后扩展了他的工作，以更广泛地研究哮喘和其他多基因人类疾病（例如糖尿病和神经退行性疾病）中复杂的基因-环境相互作用。他的工作产生了重要的见解，在此过程中，他偶然发现了其他东西。一种哮喘研究中发现的关键蛋白质，称为ARRDC1（含有arrestin结构域1的蛋白质），定位于细胞表面。虽然ARRDC1不参与对β受体激动剂或哮喘的气道反应，但Lu的实验室惊讶地发现，该蛋白驱动小囊泡的形成，这些小囊泡将物质运入和运出细胞，从而以某种方式在相邻细胞之间传递信息。2012年PNAS的研究指出，这种机制解释了诸如HIV和Ebola之类的出芽病毒是如何从细胞宿主内部逸出的，并出于自身目的选择了ARMM的某些成分。几年后，实验还表明，ARMM可以在细胞之间包装和转移生物活性受体蛋白分子。每个ARMM囊泡约占细胞体积的百万分之一，但它可以容纳数百个大分子，每个细胞一天可以产生数千个囊泡。Lu教授说：“我们认为，如果细胞可以通过这种机制将分子从一个细胞转移到另一个细胞，那么实际上可以用一种治疗性药物代替内源性分子。”在Blavatnik生物医学加速器的资金支持和战略咨询的帮助下，Lu证明了这一点。他的实验室证明，可以对ARMM进行工程改造，以将肿瘤抑制蛋白p53传递给体内缺乏这种蛋白的小鼠。研究团队于2018年在Nature Communications杂志上发表了这项工作，报道了有关囊泡如何在体内运动的重要验证数据。哈佛大学OTD帮助Lu制定了业务计划并组建了一个创始团队。Vesigen在2019年获得了AlexandriaLaunchLabs创新奖，以表彰该创业公司在科学创新、领导力和业务战略方面的卓越表现。Lu说：“Blavatnik生物医学加速器的支持对我的实验室至关重要。这使我能够完成我们2018年论文中描述的大部分实验。同样重要的是，技术开发办公室及其加速器团队帮助我建立了行业联系，并促进了与风险资本家和制药公司之间的互动。他们在我们实验成果的创新转化、Vesigen成立的关键机遇中发挥了关键作用。”Lu是Vesigen的共同创始人，将在公司的科学顾问委员会任职，同时将全职留在哈佛大学，继续专注于他的研究和教学。“我的实验室一开始并不是为了寻找治疗方法或提供治疗方法；我们主要是研究与公共卫生有关的生物学问题。”他说。“但是我很满意我的实验室中一些非常基本的发现已经找到了这些转化应用机会，并希望我们的工作可以实现挽救生命的新疗法。”企业家Robert Millman将领导公司，担任联合创始人兼首席执行官。Millman先前创立并领导过另外两家公司，将哈佛的生物医学创新商业化：Semma Therapeutics和CoStim Pharmaceuticals。Millman说：“如今，包括我工作的公司在内的许多生物技术公司都以将新的生物工具（例如RNA干扰、mRNA替代和DNA编辑）转化为新疗法为己任。对于这个领域的大多数公司而言，安全有效地将药物递送到细胞中仍然是一个尚未解决的问题。借助ARMMs技术，我们旨在克服这一障碍，并扩大患者的治疗选择。”Vesigen已任命晨兴创投的Gerald Chan作为公司董事长，而晨兴创投的Stephen Bruso和拜耳的Jürgen Eckhardt和Jak Knowles将加入董事会。参考资料：news.harvard.edu、Vesigen官网外泌体资讯网 拜耳/晨兴领投！哈佛大学细胞外囊泡递送技术，Vesigen公司A轮2850万美元
