近日，空军军医大学组织工程研发中心金岩教授课题组和香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授课题组合作，在Small Methods杂志（IF=14.188）发表了题为“SympatheticNeurostress Drives Osteoblastic Exosomal MiR-21 Transfer to Disrupt Bone Homeostasisand Promote Osteopenia”的论文，阐明了交感神经-肾上腺素能受体信号激活成骨细胞miR-21表达并通过外泌体转运活化破骨细胞，从而诱发骨质疏松的新机制。该研究揭示了抑郁症情绪应激促骨质疏松的原理，并建立了基于外泌体分泌抑制的相关骨质疏松治疗策略。
图1 文章发表截图
脑与骨骼两个重要器官之间依赖神经内分泌作用具有紧密联系，其中交感神经系统（Sympatheticnervous system, SNS）和其分泌的神经递质去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）通过β-肾上腺素能受体（β-adrenergic receptor, ADRβ）激活下游通路并调控骨量，但其机制及在骨质疏松发生中的意义仍不完全清楚。在本研究中，研究人员建立了去势、失重等7种原发性和继发性骨质疏松模型，发现交感神经递质NE水平普遍升高，用化学方法切断交感神经纤维或抑制ADRβ1/2可在去势和失重情况下保护骨量，而应用异丙肾上腺素（Isoproterenol,ISO）激活ADRβ1/2可模拟交感神经激活诱发的骨丢失，从而揭示了SNS-ADRβ1/2轴在骨稳态紊乱中发挥的共性和关键作用。
骨稳态由成骨细胞-破骨细胞功能的动态平衡维持，而microRNA具有响应外界信号和精细调节细胞功能的特性。研究人员通过microRNA的测序分析，发现miR-21是骨组织中受SNS-ADRβ1/2轴信号调控表达变化最为明显的microRNA，并验证了其组织特异性和时间依赖性。在miR-21基因敲除小鼠中的研究发现，miR-21缺失阻断ISO诱发的骨质疏松，其作用主要是通过抑制破骨细胞活化而发挥。有趣的是，ADRβ1/2仅表达于成骨细胞，而miR-21在成骨细胞而非破骨细胞中通过ADRβ1/2的下游通路cAMP-PKA-Creb发生转录活化，其中转录因子Creb直接结合miR-21的启动子区域。进一步研究发现，ISO激活的成骨细胞miR-21可通过外泌体转运至破骨前体细胞，靶向Pdcd4基因而调控破骨细胞分化和活化，从而揭示了骨疾病条件下外界环境信号通过调节骨内细胞间通讯而导致骨稳态丢失的新机制。
病理生理情况下，交感神经的活化与抑郁症等情绪应激关系密切。在本研究中，研究人员进一步揭示了小鼠慢性抑郁应激可导致骨质疏松，伴有血清NE和miR-21水平升高。为了干预分子机制而阻断交感神经活化诱发的骨质疏松，研究人员分别应用了具有外泌体分泌抑制功能的临床药物——阿米洛利和奥美拉唑，并建立了成骨细胞靶向的脂质体antagomir-21递送系统。在验证了它们抵抗ISO诱发骨丢失的有效性后，研究人员进一步在小鼠抑郁症模型中进行应用，发现阿米洛利和奥美拉唑，以及成骨细胞靶向的脂质体antagomir-21递送，均可有效保护抑郁情况下的骨量。这些治疗方式的建立具有明确的转化医学意义。
图2 交感神经应激调控外泌体miR-21转运诱发骨质疏松及其治疗靶点示意图
金岩教授团队长期从事干细胞及其细胞外囊泡的生物学功能和工程化研究，在组织工程与再生医学领域取得多项里程碑式科学发现，相关成果在Cell Metabolism、Nature BiomedicalEngineering、Science Translational Medicine、Journal of Extracellular Vesicles、Trends inCell Biology等国际权威杂志发表。张戈教授课题组长期致力于开展转化医学与药物发现的研究，尤其是基于对骨疾病分子机制的理解开发适配子-小分子偶联药物，在Nature Medicine、Nature Communications、Nature Aging、Biomaterials等期刊发表了一系列原创性工作。
参考文献：https://doi.org/10.1002/smtd.202100763
